近日，重慶大學生物工程學院王伯初/郝石磊團隊論文“Reverse QTY code design of active human serum albumin self-assembled amphiphilic nanoparticles for effective doxorubicin release in mice”在國際權威期刊《美國科學院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，PNAS）上發表。該成果由王伯初/郝石磊團隊與上海交通大學微生物代謝國家重點實驗室慶睿以及美國麻省理工學院Shuguang Zhang研究員等共同研究完成。生物工程學院為第一單位，博士生孟潤為第一作者，郝石磊副教授、王伯初教授、慶睿副教授和Shuguang Zhang研究員為共同通訊作者。

QTY編碼（QTY Code）是一種蛋白質重構技術，其中QTY分別是谷氨酰胺（Q），蘇氨酸（T）和酪氨酸（Y）的簡稱，是2018年由美國麻省理工學院分子結構實驗室發明（PNAS 115.37 (2018): E8652-E8659.）。其基于不同氨基酸的電子云密度圖相似性，特異性地使用親水性氨基酸替代疏水性氨基酸：天冬酰胺（N）和谷氨酰胺（Q）替代亮氨酸（L）、蘇氨酸（T）替代異亮氨酸（I）和纈氨酸（V）、以及酪氨酸（Y）替代苯丙氨酸（F），可將水不溶性蛋白轉化為水溶性蛋白，同時保留蛋白的空間折疊、生物活性與特異性結合能力。借助QTY編碼已經成功構建超過15種膜蛋白的水溶性突變體，用于疾病治療、生物傳感等領域。作為一個簡便易行的蛋白質設計工具，QTY編碼是否可以反向使用，應用于增強蛋白質的疏水性是個值得研究的問題。

本工作首次證明了QTY編碼的逆向可用性。血清白蛋白是人體血漿中含量最高的蛋白質。白蛋白因其良好的生物相容性、無毒和易于純化等特點，是作為藥物載體的良好選擇。此外，白蛋白載體在腫瘤靶向治療上具有獨特的優勢，由于腫瘤細胞表面存在白蛋白結合受體GP60，白蛋白納米粒與GP60受體結合后進一步與caveolin-1結合，借助胞膜內陷產生轉胞吞囊泡，使白蛋白納米粒跨過內皮細胞；其進一步與腫瘤細胞中過表達的SPARC結合導致其在腫瘤內累積量增加。但白蛋白載體制備中常用的有機溶劑以及加熱、凝聚等過程易導致蛋白變性，改變白蛋白在體內的遞送途徑。針對此問題，該研究使用反向QTY編碼分別對人血清白蛋白的IB、IIB和IIIB區域進行疏水性增強改造，改造后的人血清白蛋白因兩親性具有自組裝的效果，在溫和條件下即可裝載抗腫瘤藥物，體內外實驗證明設計的自組裝白蛋白納米粒的轉運和吞噬行為受到GP60和SPARC的調控，且與去溶劑化法制備的人血清白蛋白納米粒、牛血清白蛋白納米粒以及臨床使用的阿霉素產品相比，具有更優的抗腫瘤治療效果。該項研究不僅擴展了QTY編碼在功能蛋白質設計領域的應用范圍，設計的自組裝白蛋白納米載體為臨床腫瘤治療提供新選擇。

論文信息：

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2220173120

Run Meng, Shilei Hao *, Changfa Sun, Zongkun Hou, Yao Hou, Lili Wang, Peiying Deng, Jia Deng, Yaying Yang, Haijian Xia, Bochu Wang*, Rui Qing*, and Shuguang Zhang*. Reverse-QTY code design of active human serum albumin self-assembled amphiphilic nanoparticles for effective anti-tumor drug doxorubicin release in mice. PNAS, 2023, 10.1073/pnas.2220173120.